ΧΡΟΝΙΑ ΙΟΓΕΝΗΣ ΗΠΑΤΙΤΙΔΑ

ΗΛΙΑΔΗΣ Χ. ΜΑΡΙΟΣ
Ειδικός Γαστρεντερολόγος
Τραπεζούντος 60 και Μεταμορφώσεως 23 (γωνία) 1ος όροφος
Καλαμαριά (απέναντι από τα Goodys)
Τηλ:2310441023 κιν:6946682983 
e-mail:iliadismarios@gmail.com
blog:iliadismarios.blogspot.com

Σήμερα θα απαντήσουμε στις παρακάτω ερωτήσεις:

• Ποιοί είναι οι κύριοι ιοί που προκαλούν χρόνια ηπατίτιδα;
• Πώς  γίνεται η διάγνωση της χρόνιας ηπατίτιδας;
• Ποιοι είναι οι μολυσματικοί δεικτες που πρέπει να αναζητηθούν στο αίμα σε περιπτώση χρόνιας αύξησης επιπέδων των τρανσαμινασών;
• Ποιες είναι οι βλάβες που μπορούν να βρεθούν στο ήπαρ σε μια χρόνια ηπατίτιδα;
• Ποια είναι η φυσική ιστορία της χρόνιας ηπατίτιδας Β;
• Πώς μπορώ να ξέρω εάν ο ιός Β εξακολουθεί να αναπαραγάγετε;
• Πότε είναι κανείς  "υγιής" φορέας για HBsAg;
• Ποιές πρέπει να είναι οι ανωμαλίες στο αίμα που πρέπει να εξεταστούν για γίνει αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας Β;
• Ποια είναι η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β;
• Πώς μπορεί να αποτραπεί η μετάδοση της λοίμωξης της ηπατίτιδας Β από τη μητέρα στο παιδί;
• Ποια είναι η φυσική ιστορία της χρόνιας ηπατίτιδας C;
• Τι πρέπει να ερευνηθεί στο αίμα σε περιπτώσεις ηπατίτιδας C;
• Ποια είναι η θεραπεία της ηπατίτιδας C;
• Ποιες είναι οι κύριες παρενέργειες της θεραπείας κατά της ηπατίτιδας C;

1. Ποιοί είναι οι κύριοι ιοί που προκαλούν χρόνια ηπατίτιδα;                                                                                                                                          Αυτοί  είναι ο ιός της ηπατίτιδας Β, (ενδεχομένως να  συνδέεται με το ιό δέλτα  ) και ο ιός HCV (εικ. 6 , 7).                                                                                                                                     

2. Πώς  γίνεται η διάγνωση της χρόνιας ηπατίτιδας; Η διάγνωση βασίζεται στην ύπαρξη  συμπτωμάτων  που  συχνά  απουσιάζουν. Η αύξηση των τρανσαμινασών είναι συχνά μέτρια, μεταβάλλεται με την πάροδο του χρόνου και μπορεί ακόμη και να απουσιάζει κατά καιρούς. Αυτό ισχύει ιδιαίτερα για τη  χρόνια  ηπατίτιδα  που προκαλείται από τον ιό C. Η διάγνωση βασίζεται κυρίως σε βιοψία ήπατος και δεν υπάρχει παραλληλισμός μεταξύ της ανύψωσης των τρανσαμινασών και της σοβαρότητας της ιστολογικήςς βλάβης.

3.Ποιοι είναι οι μολυσματικοί δεικτες που πρέπει να αναζητηθούν στο αίμα σε περιπτώση χρόνιας αύξησης επιπέδων των τρανσαμινασών;
Οι δύο εξετάσεις που πρέπει να αναζητηθούν είναι:  το HBsAg και το αντι-HCV.
Αν το HBsAg είναι θετικό σε μια δεύτερη εξέταση  πρέπει να τεθούν  δύο ερωτήματα: εάν υπάρχει ενεργός πολλαπλασιασμός του ιού της ηπατίτιδος Β και εάν υπάρχει τυχόν επιμόλυνση με τον ιό Δέλτα .

4.Ποιες είναι οι βλάβες που μπορούν να βρεθούν στο ήπαρ σε μια χρόνια ηπατίτιδα; (εικόνα 8) 
Οι βλάβες είναι είναι ουσιαστικά 3 ειδών:  1) νέκρωση των ηπατοκυττάρων, τμηματικά περιπυλαία αλλά και λοβιακά  2) λεμφοπλασματοκυτταρική φλεγμονή κυρίως πυλαία και περιπυλαία   αλλά και λοβιδιακή η οποία μαζί με τη νέκρωση καθορίζει   τη δραστηριότητα, 3) ίνωση που πηγαίνει  από την διεύρυνση της πυλαίας  στην πύλη  μέχρι την κίρρωση.

Σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C, η δραστηριότητα είναι συχνά  περιορισμένη η ακόμη και ελάχιστη σε όλες τις περιπτώσεις λιγότερη από ό, τι στη χρόνια ηπατίτιδα Β. Ορισμένες βλάβες είναι ενδεικτικές του ιού της ηαπατίτιδος C: η παρούσία στεάτωσης, η παρουσία στα πυλαία διαστήματα λεμφοζιδίων και φλεγμονώδεις βλάβες των διάμεσων χοληφόρων οδών .
Υπάρχουν διαφορετικές μέθοδοι παθολογοανατομικής ταξινομήσης. Αυτές που χρησιμοποιούνται περισσότερο είναι η κατάταξη κατά Knodell και η METAVIR (βλέπε παρακάτω). Εκτιμούν 2  καταστάσεις: 1)τη φλεγμονώδη δραστηριότητα και 2)την ίνωση. Χρησιμεύουν για να βοηθήσουν στη θεραπευτική αντιμετώπιση  όπως επίσης και στην  αξιολόγηση στην εξέλιξη της  βλάβης είτε υπό θεραπεία είτε χωρίς θεραπεία.

SCOR METAVIR 
Η δραστηριότητα (A0 έως A3) και   η  ίνωση  (F0-F4) αξιολογούνται διαφορετικά.
Δραστηριότητα (νέκρωση και φλεγμονή)                                               Ίνωση
Απούσα                             A0                                                                     F0
Ελάχιστη                           Α1                                                                    F1
Μέτρια                              Α2                                                                    F2
Σοβαρή                              A3                                                                    F3
Κίρρωση                                                                                                    F4

5.Ποια είναι η φυσική ιστορία της χρόνιας ηπατίτιδας Β; Μετά από μια μετάδοση  με τον ιό της ηπατίτιδος Β, πάνω από το 80% των ενηλίκων  που δεν είναι ανοσοκατασταλμένα άτομα θεραπεύονται και αναπτύσουν αντισώματα αντι-HBs. Λιγότερο από ένα 20% θα κάνουν χρονιότητα. Στην αρχή της λοίμωξης, υπάρχει ενεργός ιικός πολλαπλασιασμός και ελάχιστες ιστολογικές αλλοιώσεις (το ανοσοποιητικό  σύστημα είναι σε μια  φάση ανοχής). Μετά από πολλά χρόνια εξέλιξης , μειώνετε ο ιικός πολλαπλασιασμός, μετά  εξαφανίζεται  αλλά το HBsAg  παραμένει για αρκετά ακόμη χρόνια. Αλλοιώσεις  ίνωσης  και μετά  κίρρωσης μπορεί να συμβούν, με αποτέλεσμα αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος.
Σε χώρες με υψηλή ενδημικότητα (Άπω Ανατολή), η μετάδοση από τημητέρα  στο παιδί  οδηγεί συχνά σε μια κατάσταση ανοχής με ελάχιστες  ηπατική βλάβες για δεκαετίες.

6.Πώς μπορώ να ξέρω εάν ο ιός Β εξακολουθεί να αναπαραγάγετε;

Ο δείκτης ενεργού πολλαπλασιασμού του ιού είναι η παρουσία του ιικού HBV-DNA στον ορό του ασθενούς.
Συνήθως, το αντιγόνο HBe είναι παρών, το αντι-HBe είναι απών από τον ορό, αλλά εμφανίζεται όταν παύει η  ιική αντιγραφή. Αυτό αντιστοιχεί σε   "άγρια"  μορφή του ιού. Σε ορισμένους ασθενείς, είναι δυνατό η αντιγραφή του ιού να συνεχίζεται εάν και υπάρχει απουσία  του HBeAg και παρουσία του αντι-HBe. Αυτό αντιστοιχεί σε ένα ιό  HBV "μεταλλαγμένο" και αναγνωρίζεται από την παρουσία του DNA του ιού στον ορό.

7.Πότε είναι κανείς  "υγιής" φορέας για HBsAg;

Υπάρχουν ''υγιείς'' χρόνιοι φορείς του HBsAg όπως ορίζεται από φυσιολογικές τιμές τρανσαμινασών σε  επανειλημμένες μετρήσεις  και με  κανονικές τιμές   αντιγραφής του ιού. Αν μια βιοψία γίνει,   δείχνει   ιστολογικά  συνήθως  ένα κανονικό ήπαρ, η με ελάχιστες αλλοιώσεις και με ηπατοκύτταρα με σαν σκόνη γυαλιού που περιέχουν HBsAg (με ανοσο-σήμανση).

8.Ποιές πρέπει να είναι οι ανωμαλίες στο αίμα που πρέπει να εξεταστούν για γίνει να γίνει αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας Β;

Θεραπεύουμε  ασθενείς που έχουν 1)ενεργό πολλαπλασιασμό του ιού (HBV-DNA του ιού παρών στον ορό) και 2)αυξημένες τρανσαμινάσες. Πράγματι, ο στόχος της θεραπείας είναι να σταματήσει ο ενεργός πολλαπλασιασμός του ιού, πριν να σχηματιστεί κίρρωση.
Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κατάσταση   ανοσοαντοχής (υψηλό DNA, και  κανονικές τρανσαμινάσες), δεν θα πρέπει να αντιμετωπίζονται, αλλά να εμποδίζεται η μολυσματικότητα τους με μέτρα προφύλαξης.

9.Ποια είναι η θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β;

Σε περιπτώσεις χρόνιας ηπατίτιδας Β η θεραπεία   ενδείκνυται σε περιπτώσεις ενεργού ιικού πολλαπλασιασμού και αυξημένων τρανσαμινασών. Βασίζεται σε χορήγηση 1) πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης που σημαίνει ότι το μόριο της ιντερφερόνης προστατεύεται από αλυσίδες πολυαιθυλενογλυκόλης(PEG). Η πεγκυλίωση προστατεύει το μόριο της ιντερφερόνης, επιτρέποντάς του να παραμένει στο σώμα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα και να καταπολεμά τον ιό πιο αποτελεσματικά  ή 2)αντιικών φαρμάκων όπως π.χ  λαμιβουδίνη, αδεφοβίρη, εντεκαβίρη, τελμπιβουδίνη και τενοφοβίρη Ο στόχος της θεραπείας είναι να προκαλέσει τη διακοπή του ιικού πολλαπλασιασμού, που ελέγχεται   από την εξαφάνιση του ιικού DNA  στον ορό του ασθενούς με λοίμωξη HBV . Η εξαφάνιση του HBsAg, αν αυτό ποτέ συμβεί, είναι μεταγενέστερη.
Τα σκευάσματα αυτά είναι περίπου εξίσου αποτελεσματικά άλλά έχουν διαφορετική δοσολογία. Η πεγκυλιωμένη α-2 α δίνεται σε σταθερή δόση, υποδόρια , 180 mcg (μικρογραμμάρια) την εβδομάδα. Η πεγκυλιωμένη α-2 β δίνεται σε δόση ανάλογα με το βάρος:1,5 mcg ανά κιλό βάρους σώματος δηλαδή μεταξύ 75 και 150 mcg (μικρογραμμάρια) την εβδομάδα για 4 έως 6 μήνες στην ηπατίτιδα Β . Η εξαφάνιση των δεικτών  πολλαπλασιασμού του ιού   εμφανίζεται σε περίπου 35% των ασθενών που έλαβαν αγωγή , το  HBsAg  αρνητικοποείται σε ποσοστό 8% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία και  κατά  μόνο 2% σε ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία.

Η Λαμιβουδίνη μπορεί να χορηγηθεί σε περίπτωση αποτυχίας της θεραπείας με ιντερφερόνη  , ή να χορηγείται  από την αρχή, ιδίως σε περιπτώσεις σημαντικής ηπατικής βλάβης, κίρρωσης, ή μεταλλαγμένου ιού με πολύ υψηλό  επίπεδο τρανσαμινασών.

Η δόση των 100 mg / ημέρα είναι καλά ανεκτή και πετυχαίνει γρήγορη εξαφάνιση του ιικού DNA. Η διάρκεια της θεραπείας είναι αβέβαιη και ανθεκτικά στελέχη λόγω μεταλλάξεων εμφανίζονται πολύ συχνά μετά κυρίως από πενταετή  χορήγηση .Γιαυτό το λόγο η τάση είναι σήμερα να αντικατασταθεί με ένα άλλο αντιικό φάρμακο όπως η εντεκαβίρη που έχει χαμηλό επίπεδο ιικής αντοχής και χορηγείται σε δοσολογία 0,5 mg/ημέρα

10.Πώς μπορεί να αποτραπεί η μετάδοση της λοίμωξης της ηπατίτιδας Β από τη μητέρα στο παιδί;

Η αναζήτηση για το HBsAg, προτείνεται να γίνεται από τον έκτο μήνα  της εγκυμοσύνης. Αν το HBsAg είναι θετικό στην εγκυμονούσα , πρέπει να χορηγηθεί στο νεογέννητο ένεση  ανοσοσφαιρίνης     εντός 12 ωρών από τη γέννηση και να επαναληφτεί  1 μήνα αργότερα  σε συνδυασμό με ενεργή ανοσοποίηση που θα γίνει στο χρόνο (0-1-2-12 μήνες).

11.Ποια είναι η φυσική ιστορία της χρόνιας ηπατίτιδας C; Μετά από μια λοίμωξη  με τον ιό  HCV, σε ποσοστό 70% των ατόμων η λοίμωξη εξελίσσεται σε χρονιότητα  και  σε ποσοστό 30% θεραπεύονται . Στην περίπτωση της εξέλιξης σε χρονιότητα οι βλάβες της χρόνιας ηπατίτιδας και της κίρρωση σχηματίζονται ύπουλα χωρίς ιδιαίτερα συμπτώματα, 20 με 30 χρόνια μετά την αρχική  ιογενή λοίμωξη. Υπάρχει και  ο κίνδυνος του ηπατοκυτταρικού καρκινώματος, 5 έως 10 χρόνια μετά το σχηματισμό της κίρρωσης. Η σημασία των κινδύνων αυτών είναι ακόμα άγνωστη. Εκτιμάται ότι ο κίνδυνος της κίρρωσης   είναι περίπου 20%. Η συχνότητα εμφάνισης ηπατοκυτταρικού καρκινώματος σε κίρρωση του ήπατος είναι 3 έως 5% ετησίως.

12.Τι πρέπει να ερευνηθεί στο αίμα σε περιπτώσεις ηπατίτιδας C;

Η διάγνωση της ηπατίτιδας C γίνεται με  μια ορολογική δοκιμασία (ELISA) για έλεγχο αντισώματων. Αν οι τρανσαμινάσες είναι αυξημένες σε συνδυσμό με την  θετικότητα για αντι-HCV  αποδεικνύει την ιογενή λοίμωξη που βρίσκεται σε εξέλιξη. Εάν αυτά είναι φυσιολογικά, η διάγνωση της ιογενούς λοίμωξης  βασίζεται στην ανίχνευση του RNA του ιού στον ορό με PCR.
Είναι χρήσιμος ο προσδιορισμός της οροτύπου ή γονοτύπου του ιού,γιατί ο γονότυπος 1 είναι πιο ανθεκτικος στη θεραπεία. Μπορεί επίσης να είναι χρήσιμος ο προσδιορισμός του ιικού φορτίου.

13. Ποια είναι η θεραπεία της ηπατίτιδας C;

Είναι σε συνεχή εξέλιξη .Βασίζεται στη συνδυασμένη χορήγηση ενέσεων ιντερφερόνης  (συνήθως μία ένεση την εβδομάδα) και δισκίων ριμπαβιρίνης. Τα φάρμακα χορηγούνται για 6 ή 12 μήνες ανάλογα με το γονότυπο του κάθε ασθενούς. Η συνδυασμένη θεραπεία είναι με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b 1,5mg/kg μία φoρά την εβδoμάδα και ριμπαβιρίνη 800-1.200mg την ημέρα ανάλoγα με τo σωματικό βάρoς, σε πρωτoθεραπευόμενoυς ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C και σε ασθενείς πoυ υπoτρoπίασαν μετά από θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα. Η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b ενδείκνυται ως μoνoθεραπεία σε περιπτώσεις μη ανoχής στη ριμπαβιρίνη. 
Η συνδυασμένη θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2b και ριμπαβιρίνη πρoτείνεται για 48 εβδoμάδες στoυς ασθενείς με λoίμωξη από ιό ηπατίτιδας C γoνότυπoυ 1 και για 24 εβδoμάδες σε λoίμωξη με ιό γoνότυπoυ 2 ή 3, με σκoπό την παρατεταμένη ιoλoγική ανταπόκριση των ασθενών (δηλαδή μη ανίχνευση τoυ ιoύ στo αίμα) 6 μήνες μετά την oλoκλήρωση της θεραπείας.
Η θεραπεία ενδείκνυται όταν υπάρχει αύξηση των τρανσαμινασών και βαθμολογίες σημαντικές τόσο της δραστηριότητας της νόσου όσο και της   ίνωσης στην ιστολογική εξέταση ήπατος.
Η αξία της θεραπείας σε   ασθενείς  με ιαιμία και με φυσιολογικές τρανσαμινάσες, σε ασθενείς με ελάχιστες ιστολογικές βλάβες δεν έχει καθιερωθεί απόλυτα.
Η μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος συνήθως δεν απαντά στη θεραπεία.
Στο πλαίσιο της θεραπείας, με ιντερφερόνη, υπάρχουν 2 κατηγορίες ασθενών: αυτών που δεν  ανταποκρίνονται στη θεραπεία και δεν   ομαλοποποιύνται οι τρανσαμινάσες τους και σε αυτούς που απαντούν γρήγορα με ομαλοποίηση των τρανσαμινασών. Μετά τη διακοπή της θεραπείας διακρί νονται επίσης : αυτοί που υποτροπιάζουν μέσα σε 6 μήνες από  τη διακοπή(relapsers)της θεραπείας και  έχουν  άνοδο των τρανσαμινασών  και αυτών με μακροχρόνια αντοπόκριση(non-relapsers)που κρατούν φυσιολογικές τις τρανσαμινάσες, και έχουν εξέταση το ιού C με PCR αρνητική.

Μια παρατεταμένη ανταπόκριση επιτυγχάνεται κατά μέσο όρο στο 80% με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη μετά 24 εβδομάδες θεραπεία για το γονότυπο 2 και 3. Τα αποτελέσματα είναι χειρότερα αν το είδος του ιού είναι ο γονότυπος 1 και προτείνεται παρατεταμένη θεραπεία 48 εβδομάδων .

14.Ποιες είναι οι κύριες παρενέργειες της θεραπείας κατά της ηπατίτιδας C;

Αυτές είναι: γριππώδες σύνδρομο, πονοκέφαλος, κόπωση, κατάθλιψη (σπάνια κίνδυνος αυτοκτονίας), παρενέργεις από το θυρεοειδή, απώλεια μαλλιών, ουδετεροπενία και θρομβοπενία, για θεραπεία με ιντερφερόνη.
Η ριμπαβιρίνη προκαλεί στο 10% των περιπτώσεων αιμολυτική αναιμία.